Gaucherziekte

De ziekte van Gaucher is een genetisch bepaalde lysosomale opslagstoornis met een autosomaal recessief erfpatroon. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in het GBA-gen, dat codeert voor het enzym glucocerebrosidase.

Verschillende klinische vormen van de ziekte worden onderscheiden: type 1, niet-neuronopathisch met chronisch verloop (ongeveer 1 op de 50.000 geboorten), type 2, acute neuronopathische infantiele vorm (ongeveer 1 op de 100.000 geboorten), en type 3, subacute neuronopathische vorm (ongeveer 1 op de 100.000 geboorten).

De ziekte is vernoemd naar Dr. Philippe Gaucher, die de symptomen voor het eerst beschreef in 1882. Het wordt veroorzaakt door de ophoping van glucosylceramide in cellen. Het is een zeldzame erfelijke enzymdeficiëntie (glucocerebrosidase-tekort), die leidt tot de ophoping van glucosylceramide in verschillende delen van het lichaam, zoals de milt, lever en botten.

Gaucher is een zeer moeilijke zeldzame ziekte om te diagnosticeren, en veel patiënten worden heel laat gediagnosticeerd (nadat de ziekte al is gevorderd) of helemaal niet gediagnosticeerd. Volgens het artikel ” Global Epidemiology of Gaucher Disease: an Updated Systematic Review and Meta-analysis“, gepubliceerd in het Journal of Pediatric Hematology/Oncology.

Wat veroorzaakt de ziekte van Gaucher

De ziekte van Gaucher (GD) behoort tot de groep lysosomale opslagstoornissen, waarvan er ongeveer 60 bekende typen zijn. Deze genetisch geconditioneerde aandoening wordt autosomaal recessief overgeërfd.

De oorzaak van de ziekte van Gaucher is een genetische mutatie die leidt tot verminderde activiteit van het enzym β-glucocerebrosidase. Daardoor hoopt glucocerebroside zich op in cellen, weefsels en organen.

Afhankelijk van de aanwezigheid of afwezigheid van neurologische symptomen worden drie hoofdtypen van de ziekte van Gaucher onderscheiden.

De ziekte is vernoemd naar Philippe Gaucher, die het voor het eerst beschreef aan het eind van de 18e eeuw.

Diagnose

De diagnose van de ziekte van Gaucher kan worden gestart door de aanwezigheid van algemene symptomen (vermoeidheid), hematologische symptomen (trombocytopenie), viscerale symptomen (vergrote lever en milt), botcomplicaties (waaronder pathologische fracturen) of aandoeningen die het zenuwstelsel en het zicht beïnvloeden.

Aanvankelijk omvat het diagnostische proces medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en beeldvormende studies. Deze stappen helpen andere oorzaken van de symptomen uit te sluiten en bevestigen pathologische veranderingen die kenmerkend zijn voor deze aandoening.

Definitieve diagnose omvat het meten van de activiteit van bèta-glucocerebrosidase in perifere bloedleukocyten of huidfibroblasten, samen met genetisch onderzoek om mutaties in het GBA1-gen te bevestigen. Aanvullende onderzoeken kunnen typische bloedstolsels en hematologische afwijkingen die met de ziekte geassocieerd zijn, aan het licht brengen.

Symptomen van de ziekte van Gaucher

De klinische presentatie varieert per patiënt en hangt af van het type ziekte van Gaucher.

• Type 1 – De meest voorkomende vorm, vaak aangeduid als het “volwassen type.” Het kan zich op elke leeftijd uiten, maar verschijnt meestal tijdens de adolescentie. De restactiviteit van enzymen bij type 1-patiënten maakt het ziekteverloop minder agressief dan bij andere types. Symptomen zijn onder andere trombocytopenie, splenomegalie, bloedarmoede, hepatomegalie en botveranderingen (bijv. botnecrose), wat leidt tot vermoeidheid, een neiging tot bloedingen, frequente infecties, buikuitzetting, groeiproblemen, botpijn en huidverkleuring. Er zijn geen neurologische symptomen.
• Type 2 – Acute infantiele neuronopathische vorm. Het omvat zowel viscerale als neurologische symptomen zoals strabismus, aanvallen, progressieve psychomotorische achteruitgang, hersenstamdisfunctie (wat leidt tot verzwakte zuig- en slikreflexen), spierspanningsstoornissen, gezichtsdysmorfisme en trombocytopenie. Gegeneraliseerde zwelling, lage motorische activiteit en groeifalen worden ook waargenomen. In de ernstigste vormen kan de ziekte van Gaucher zelfs in het foetale stadium fataal zijn.
• Type 3 – Subacute (juveniele) neuronopathische vorm, beschouwd als intermediair tussen type 1 en 2. Het is verder onderverdeeld in subtypes IIIa, IIIb en IIIc. IIIa wordt geassocieerd met progressieve myotonie en verstandelijke beperking, IIIb met geïsoleerde supranucleaire blikparese, en IIIc, gekoppeld aan het homozygote D409H-genotype, wordt gekenmerkt door hartklepverkalking, hoornvliesvertroebeling en horizontale blikbeperking.

Prognose

Bij patiënten met type 2 Gaucher-ziekte leiden symptomen vaak tot overlijden binnen de eerste twee levensjaren. Personen met type 3, als ze niet behandeld zijn, overlijden meestal binnen enkele jaren (onbehandelde type 3b GD leidt tot de dood van de helft van de getroffen personen vóór de leeftijd van 12 jaar).

Daarentegen is de prognose voor type 1-patiënten goed—als ze goed worden behandeld, kunnen zij een leven leven dat vergelijkbaar is met gezonde mensen, hoewel continue behandeling noodzakelijk is.

Hoe behandel je het

Voor type 1 en 3 van de ziekte van Gaucher zijn enzymvervangende therapie (ERT) (imiglucerase/velaglucerase) en substraatreductietherapie (SRT) (miglustaat) beschikbaar. SRT is een alternatief voor patiënten die geen ERT kunnen ondergaan of een milde of matige vorm van type 1 GD hebben. Deze therapie werkt door de productie van glucosylceramide te remmen.

ERT wordt gedurende het leven langzaam toegediend via intraveneuze infuusen elke twee weken. Afhankelijk van de leeftijd en toestand van de patiënt variëren de doseringen van 15-60 U/kg lichaamsgewicht. ERT mag niet worden stopgezet tijdens de zwangerschap, omdat dit het risico op miskramen en bloedingscomplicaties tijdens de bevalling vermindert.

Deze therapieën zijn niet effectief voor type 2 Gaucher-ziekte. De belangrijkste doelen van de behandeling zijn het stoppen van de ziekteprogressie, het verbeteren van hematologische parameters, het verminderen van hepatomegalie en splenomegalie, het verminderen van botcomplicaties en het verbeteren van de algehele kwaliteit van leven.

Elke patiënt moet behandeld worden in een referentiecentrum vlakbij zijn of haar woonplaats en regelmatig controles bijwonen.

Prevalentie

De Gaucherziekte is pan-etnisch, wat betekent dat het in alle etnische groepen voorkomt. De geschatte prevalentie ligt tussen 1 op 50.000 en 200.000 mensen, hoewel meer specifieke gegevens per bron verschillen. In westerse landen wordt de prevalentie geschat op 1 op de 40.000–60.000 levendgeborenen in de algemene bevolking. De incidentie van neuropathische vormen (de ernstigste gevallen) wordt geschat op 1 op de 500.000 personen.

Enkele cijfers wereldwijd:

• Polen: er zijn momenteel enkele tientallen gediagnosticeerde gevallen van de ziekte van Gaucher
• In Duitsland is de prevalentie volgens studies ongeveer 30 gevallen per miljoen inwoners. Met een bevolking van ongeveer 83 miljoen kan worden geschat dat ongeveer 2.490 mensen in het land leven met de diagnose van de ziekte van Gaucher.
• VS: 6.000 gediagnosticeerde patiënten, volgens de National Organization for Rare Disorders.
• Brazilië: 1234 patiënten, zoals gerapporteerd door de studie “Gaucher-ziekte in Brazilië: een uitgebreide retrospectieve studie van 16 jaar over overleving, kosten en behandelingsinzichten“, gepubliceerd door Frontiers in Pharmacology
• Colombia: Op 31 december 2023 werden in totaal 204 mensen met de diagnose van de ziekte van Gaucher gemeld op de dure CAC-rekening van de Colombiaanse overheid . Dit vertegenwoordigt een ruwe prevalentie van 0,39 gevallen per 100.000 inwoners, iets hoger dan eerdere rapporten uit Latijns-Amerika.
• LATAM: volgens de NIH is er geen precieze, enkel aantal patiënten in Latijns-Amerika; studies suggereren dat de ziekte van Gaucher relatief veel voorkomt in de regio, met een prevalentie variërend van 0,15 tot 0,32 per 100.000 inwoners.

Toch kunnen de werkelijke aantallen worden onderschat vanwege de diagnostische uitdagingen die gepaard gaan met zeldzame ziekten.