Fenilchetonuria

La fenilchetonuria, o PKU, è un raro disturbo metabolico ereditario in cui il corpo non riesce a scomporre correttamente l’amminoacido fenilalanina, presente in molti alimenti contenenti proteine (come carne, latticini, uova, frutta secca) e in alcuni dolcificanti (ad esempio l’aspartame).

Nella PKU, una carenza dell’enzima fenilalanina idrossilasi (PAH) porta all’accumulo di fenilalanina nel sangue e nel cervello. Se non trattati, livelli elevati di fenilalanina sono tossici, influenzano lo sviluppo cerebrale e causando una disabilità intellettiva permanente, insieme ad altri problemi neurologici.

Grazie allo screening neonatale e al trattamento dietetico precoce, la maggior parte dei bambini con PKU oggi può crescere e svilupparsi senza gravi complicazioni.

Cosa causa la PKU?

La PKU è causata da mutazioni nel gene PAH, che fornisce le istruzioni per la produzione dell’enzima fenilalanina idrossilasi. Questo enzima normalmente converte la fenilalanina in un altro amminoacido, la tirosina.

Poiché la PKU è una malattia autosomica recessiva, un bambino deve ereditare due geni mutati della PAH (uno per ciascun genitore) per svilupparla; e i genitori, che portano ciascuno una copia mutata e una normale, sono solitamente portatori asintomatici.

In alcuni paesi esistono anche forme “varianti” o “lievi” di iperfenilalaninemia con attività enzimatica parziale, che possono permettere una dieta più liberale.

Sintomi nei neonati e nei bambini

Quando la fenilchetonuria non viene trattata, i sintomi di solito si sviluppano gradualmente nei primi mesi di vita. Un neonato con PKU spesso appare completamente sano alla nascita.

Le caratteristiche tipiche della PKU non trattata o mal controllata includono:

• Ritardo nello sviluppo, in cui il bambino potrebbe non raggiungere i traguardi (seduto, camminare, parlare) all’età prevista.

• Disabilità intellettiva che varia da lieve a grave, se persistono alti livelli di fenilalanina.

• Crisi epilettiche e risultati anomali dell’EEG.

• Problemi comportamentali: irritabilità, iperattività, difficoltà di attenzione, caratteristiche simili a quelle autistiche.

• Odore “ammuffito” o “smigliato” dell’alito, della pelle o delle urine, dovuto a prodotti di degradazione della fenilalanina.

• Pigmentazione chiara, pelle chiara, capelli biondi, occhi azzurri/chiari rispetto ad altri membri della famiglia, a causa della riduzione della produzione di melanina.

• Eruzione cutanea simile all’eczema.

Con una diagnosi precoce e un rigoroso controllo metabolico, la maggior parte di questi sintomi può essere prevenuta.

Quanto è comune la PKU?

La PKU è una malattia rara, ma la sua frequenza varia tra le popolazioni. In modo approssimativo:

• In molti paesi europei e in Nord America: circa 1 su 8.000–15.000 nati vivi.

• In alcune regioni la malattia è più o meno frequente, a seconda della frequenza dei portatori nella popolazione.

Diagnosi

Oggi, la fenilchetonuria viene solitamente diagnosticata tramite screening neonatale:

1. Alcune gocce di sangue vengono raccolte dal tallone del bambino (macchia di sangue secco) un paio di giorni dopo la nascita.

2. Il campione viene analizzato per rilevare livelli elevati di fenilalanina.

3. Se lo screening è positivo, ulteriori test confermano la diagnosi:
   • Ripeti la misurazione plasmatica della fenilalanina,

   • rapporto fenilalanina/tirosina,

   • a volte test genetici HAP.

In contesti senza screening neonatale, la PKU può essere sospettata quando un bambino mostra:

• ritardo nello sviluppo o disabilità intellettiva,

• crisi epilettiche, problemi comportamentali,

• odore corporeo ammuffito e pigmentazione leggera,

e gli esami del sangue rivelano una fenilalanina nettamente elevata.

Trattamento e prognosi

La pietra angolare della gestione della fenilchetonuria è il controllo a vita dei livelli di fenilalanina.

Principali strategie di trattamento

• Dieta a restrizione di fenilalanina
  • Una dieta speciale a basso contenuto proteico iniziata il prima possibile (idealmente nelle prime settimane di vita).

  • Limitazione rigorosa dell’apporto proteico naturale (carne, pesce, uova, latticini, frutta secca, molti cereali).

  • Uso di formule di amminoacidi privi di fenilalanina e alimenti medici speciali per fornire abbastanza proteine e nutrienti per una crescita normale.

• Monitoraggio regolare
  • Analisi del sangue frequenti (soprattutto nell’infanzia e nella infanzia) per monitorare i livelli di fenilalanina e adattare di conseguenza la dieta.

• Terapie aggiuntive (in alcuni pazienti)
  • Alcuni individui con mutazioni specifiche della PAH possono rispondere alla sapropterin (BH4), un cofattore sintetico che aumenta l’attività enzimatica residua e consente una dieta meno rigorosa.

  • In alcuni paesi vengono studiati trattamenti più recenti (come la sostituzione enzimatica o approcci basati su geni).

Prognosi

Quando la fenilchetonuria viene diagnosticata precocemente (tramite screening neonatale) e trattata in modo costante con un buon controllo metabolico, la maggior parte delle persone con questa condizione può avere uno sviluppo intellettuale normale, frequentare la scuola ordinaria e condurre una vita adulta indipendente.

Una scarsa aderenza ai trattamenti alimentari o una diagnosi tardiva, specialmente nella prima infanzia, aumentano significativamente il rischio di disabilità intellettiva irreversibile e problemi neurologici.

Le donne affette dalla malattia necessitano di un controllo metabolico particolarmente attento prima e durante la gravidanza per proteggere il bambino in via di sviluppo dagli alti livelli materni di fenilalanina, nota come sindrome materna PKU.

Fonti:

• Andrea M. Zuñiga Vinueza, Recenti progressi sulla fenilchetonuria: una recensione (2023)

• Naz Al Hafid & John Christodoulou, Fenilchetonuria: una rassegna dei trattamenti attuali e futuri (2015)

• Gruppo Europeo di Esperti, linee guida europee sulla diagnosi e il trattamento della fenilchetonuria: Prima revisione (2025)

• Anita MacDonald et al., Attuali approfondimenti sulla gestione nutrizionale della fenilchetonuria: un aggiornamento per bambini e adolescenti (2023)

• Eduardo Remor et al., Cosa si sa della qualità della vita dei pazienti con Fenilchetonuria e dei loro caregiver? Una revisione del campo di applicazione (2024)