Malattia di Gaucher

La malattia di Gaucher è un disturbo di accumulo lisosomale geneticamente determinato con un modello di ereditarietà autosomica recessiva. È causata da una mutazione nel gene GBA, che codifica per l’enzima glucocerebrosidasi.

Si distinguono diverse forme cliniche della malattia: tipo 1, non neuropatotica con un decorso cronico (circa 1 nascita su 50.000), tipo 2, forma neonatale acuta (circa 1 nascita su 100.000) e tipo 3, forma neuropatopatica subacuta (circa 1 nascita su 100.000).

La malattia prende il nome dal dottor Philippe Gaucher, che ne descrisse per la prima volta i sintomi nel 1882. È causata dall’accumulo di glucosylceramide nelle cellule. Si tratta di una rara carenza enzimatica ereditaria (carenza di glucocerebrosidasi), che porta all’accumulo di glucosylceramide in varie parti del corpo, come milza, fegato e ossa.

Gaucher è una malattia rara molto difficile da diagnosticare, e molti pazienti vengono diagnosticati molto tardi (dopo che la malattia è già progredita) o non sono mai state diagnosticate affatto. Si stima che ci siano circa 72.000-80.000 persone affette dalla malattia di Gaucher in tutto il mondo, secondo l’articolo ” Epidemiologia globale della malattia di Gaucher: una revisione sistematica aggiornata e meta-analisi“, pubblicato sul Journal of Pediatric Hematology/Oncology.

Cosa causa la malattia di Gaucher

La malattia di Gaucher (DG) appartiene al gruppo dei disturbi della conservazione lisosomiale, di cui sono noti circa 60 tipi. Questo disturbo geneticamente condizionato si eredita in modo autosomico recessivo.

La causa della malattia di Gaucher è una mutazione genetica che porta a una riduzione dell’attività dell’enzima β-glucocerebrosidasi. Di conseguenza, il glucocerebroside si accumula in cellule, tessuti e organi.

A seconda della presenza o assenza di sintomi neurologici, si distinguono tre principali tipi di malattia di Gaucher.

La malattia prende il nome da Philippe Gaucher, che la descrisse per la prima volta alla fine del XVIII secolo.

Diagnosi

La diagnosi della malattia di Gaucher può essere avviata a causa della presenza di sintomi generali (affaticamento), sintomi ematologici (trombocitopenia), sintomi viscerali (fegato e milza ingrossati), complicazioni ossee (incluse fratture patologiche) o disturbi che interessano il sistema nervoso e la vista.

Inizialmente, il processo diagnostico include anamnesi medica, esame fisico, esami di laboratorio e studi di imaging. Questi passaggi aiutano a escludere altre cause dei sintomi e a confermare i cambiamenti patologici caratteristici di questa condizione.

La diagnosi definitiva prevede la misurazione dell’attività della beta-glucosidasi nei leucociti del sangue periferico o nei fibroblasti cutaneo, insieme a test genetici per confermare mutazioni nel gene GBA1. Ulteriori esami possono rivelare una tipica coagulazione del sangue e anomalie ematologiche associate alla malattia.

Sintomi della malattia di Gaucher

La presentazione clinica varia tra i pazienti e dipende dal tipo di malattia di Gaucher.

• Tipo 1 – La forma più comune, spesso chiamata “tipo adulto”. Può manifestarsi a qualsiasi età, ma di solito si manifesta durante l’adolescenza. L’attività enzimatica residua nei pazienti di tipo 1 rende il decorso della malattia meno aggressivo rispetto ad altri tipi. I sintomi includono trombocitopenia, splenomegalia, anemia, epatomegalia e alterazioni ossee (ad esempio, necrosi ossea), che portano a stanchezza, tendenza a sanguinare, frequenti infezioni, distensione addominale, deficit della crescita, dolore osseo e scolorimento cutaneo. Non ci sono sintomi neurologici.
• Tipo 2 – Forma neuropatica infantile acuta. Coinvolge sia sintomi viscerali che neurologici come strabismo, crisi epilettiche, progressivo deterioramento psicomotorio, disfunzione del tronco encefalico (che porta a indebolimenti dei riflessi di aspirazione e deglutizione), disturbi del tono muscolare, dismorfismo facciale e trombocitopenia. Si osservano anche gonfiore generalizzato, bassa attività motoria e fallimento della crescita. Nelle sue forme più gravi, la malattia di Gaucher può essere fatale anche nella fase fetale.
• Tipo 3 – Forma subacuta (giovanile) neuronopatica, considerata intermedia tra i tipi 1 e 2. È ulteriormente suddivisa in sottotipi IIIa, IIIb e IIIc. IIIa è associata a miotonia progressiva e disabilità intellettiva, IIIb a paralisi dello sguardo supranucleare isolata, e IIIc, associata al genotipo omozigote D409H, è caratterizzata da calcificazione della valvola cardiaca, offuscamento corneale e compromissione dello sguardo orizzontale.

Prognosi

Nei pazienti con malattia di Gaucher di tipo 2, i sintomi spesso portano alla morte entro i primi due anni di vita. Gli individui con diabete di tipo 3, se non trattati, di solito muoiono entro pochi anni (la diabete di diabete non trattata di tipo 3b porta alla morte della metà degli individui colpiti prima dei 12 anni).

Al contrario, la prognosi per i pazienti di tipo 1 è buona: se trattati correttamente, possono vivere una durata di vita paragonabile a quella degli individui sani, anche se è necessario un trattamento continuo.

Come trattarlo

Per i tipi 1 e 3 della malattia di Gaucher, sono disponibili la terapia sostitutiva enzimatica (ERT) (imiglucerasi/velaglucerasi) e la terapia di riduzione del substrato (SRT) (miglustat). La SRT è un’alternativa per i pazienti che non possono sottoporsi a ERT o che presentano una forma lieve/moderata di diabete gestazionale di tipo 1. Questa terapia agisce intubando la produzione di glucosylceramide.

La TRE viene somministrata tramite infusioni endovenose lente ogni due settimane per tutta la vita. A seconda dell’età e delle condizioni del paziente, le dosi variano da 15 a 60 U/kg di peso corporeo. La ERT non dovrebbe essere interrotta durante la gravidanza, poiché riduce il rischio di aborto spontaneo e complicazioni sanguinanti durante il parto.

Queste terapie sono inefficaci per la malattia di Gaucher di tipo 2. Gli obiettivi principali del trattamento sono fermare la progressione della malattia, migliorare i parametri ematologici, ridurre l’epatomegalia e la splenomegalia, alleviare le complicazioni ossee e migliorare la qualità complessiva della vita.

Ogni paziente dovrebbe ricevere il trattamento presso un centro di riferimento vicino al proprio luogo di residenza e partecipare a controlli regolari.

Prevalenza

La malattia di Gaucher è pan-etnica, cioè si presenta in tutti i gruppi etnici. La prevalenza stimata è da 1 su 50.000 a 200.000 persone, anche se dati più specifici variano a seconda della fonte. Nei paesi occidentali, la prevalenza è stimata tra 1 e 60.000 nati vivi nella popolazione generale. L’incidenza delle forme neuropatiche (i casi più gravi) è stimata a 1 su 500.000 individui.

Alcuni numeri in tutto il mondo:

• Polonia: attualmente ci sono diverse decine di casi diagnosticati di malattia di Gaucher
• In Germania, secondo studi, la prevalenza è di circa 30 casi ogni milione di abitanti. Con una popolazione di circa 83 milioni di abitanti, si può stimare che circa 2.490 persone nel paese vivano con una diagnosi di malattia di Gaucher.
• USA: 6.000 pazienti diagnosticati, secondo la National Organization for Rare Disorders.
• Brasile: 1234 pazienti, secondo lo studio “Malattia di Gaucher in Brasile: uno studio retrospettivo completo di 16 anni su sopravvivenza, costi e approfondimenti terapeutici“, pubblicato da Frontiers in Pharmacology
• Colombia: Al 31 dicembre 2023, un totale di 204 persone con una diagnosi di malattia di Gaucher sono state segnalate al conto CAC ad alto costo del governo colombiano . Questo rappresenta una prevalenza approssimativa di 0,39 casi ogni 100.000 abitanti, leggermente superiore rispetto ai precedenti rapporti dall’America Latina.
• LATAM: secondo il NIH non esiste un numero preciso e unico per il numero esatto di pazienti in America Latina; gli studi suggeriscono che la malattia di Gaucher sia relativamente comune nella regione, con una prevalenza che varia da 0,15 a 0,32 ogni 100.000 abitanti.

Tuttavia, a causa delle difficoltà diagnostiche associate alle malattie rare, i numeri effettivi potrebbero essere sottovalutati.