Phénylcétonurie

La phénylcétonurie, ou PKU, est un trouble métabolique héréditaire rare dans lequel le corps ne peut pas décomposer correctement l’acide aminé phénylalanine, présent dans de nombreux aliments contenant des protéines (comme la viande, les produits laitiers, les œufs, les noix) et dans certains édulcorants (par exemple l’aspartame).

Dans la PKU, une carence de l’enzyme phénylalanine hydroxylase (HPP) entraîne une accumulation de phénylalanine dans le sang et le cerveau. Si elle n’est pas traitée, des niveaux élevés de phénylalanine sont toxiques, affectant le développement du cerveau et provoquant une déficience intellectuelle permanente, ainsi que d’autres problèmes neurologiques.

Grâce au dépistage néonatal et au traitement alimentaire précoce, la plupart des enfants atteints de PKU aujourd’hui peuvent grandir et se développer sans complications graves.

Qu’est-ce qui cause la PKU ?

La PKU est causée par des mutations du gène HAP, qui fournit les instructions pour fabriquer l’enzyme phénylalanine hydroxylase. Cette enzyme convertit normalement la phénylalanine en un autre acide aminé, la tyrosine.

Parce que la PKU est une maladie autosomique récessive, un enfant doit hériter de deux gènes de PAH mutés (un de chaque parent) pour la développer ; et les parents, qui portent chacun une copie mutée et une copie normale, sont généralement des porteurs asymptomatiques.

Dans certains pays, il existe aussi des formes « variantes » ou « légères » d’hyperphénylalaninémie avec une activité enzymatique partielle, ce qui peut permettre une alimentation plus généreuse.

Symptômes chez les nourrissons et les enfants

Lorsque la phénylcétonurie n’est pas traitée, les symptômes apparaissent généralement progressivement au cours des premiers mois de vie. Un nouveau-né atteint de PCU a souvent l’air complètement en bonne santé à la naissance.

Les caractéristiques typiques des PKU non traitées ou mal contrôlées incluent :

• Retard de développement, où le bébé peut ne pas atteindre les étapes (assis, marche, parler) à l’âge attendu.

• Un handicap intellectuel allant de léger à sévère, si des niveaux élevés de phénylalanine persistent.

• Crises d’épilepsie et résultats anormaux de l’EEG.

• Problèmes comportementaux : irritabilité, hyperactivité, difficultés d’attention, caractéristiques de type autistique.

• Une odeur « moisie » ou « souris » de l’haleine, de la peau ou de l’urine, due aux produits de dégradation de la phénylalanine.

• Pigmentation claire, peau claire, cheveux blonds, yeux bleus/clairs comparé à d’autres membres de la famille, en raison d’une production réduite de mélanine.

• Éruption cutanée ressemblant à de l’eczéma.

Avec un diagnostic précoce et un contrôle métabolique strict, la plupart de ces symptômes peuvent être évités.

Quelle est la fréquence de la PKU ?

La PKU est une maladie rare, mais sa fréquence varie selon les populations. En gros :

• Dans de nombreux pays européens et en Amérique du Nord : environ 1 naissance sur 8 000 à 15 000 naissances vivantes.

• Dans certaines régions, la maladie est plus ou moins fréquente, selon la fréquence des porteurs dans la population.

Diagnostic

Aujourd’hui, la phénylcétonurie est généralement diagnostiquée par dépistage néonatal :

1. Quelques gouttes de sang sont prélevées sur le talon du bébé (tache de sang séché) quelques jours après la naissance.

2. L’échantillon est analysé pour détecter des niveaux élevés de phénylalanine.

3. Si le dépistage est positif, des tests supplémentaires confirment le diagnostic :
   • Répéter la mesure plasmatique de la phénylalanine,

   • ratio phénylalanine/tyrosine

   • parfois des tests du gène HAP.

Dans les contextes sans dépistage néonatal, une PKU peut être suspectée lorsqu’un enfant présente :

• retard du développement ou déficience intellectuelle,

• crises, problèmes de comportement,

• Odeur corporelle moisie et pigmentation légère,

et les analyses sanguines révèlent une phénylalanine nettement élevée.

Traitement et pronostic

La pierre angulaire de la gestion de la phénylcétonurie est le contrôle à vie des niveaux de phénylalanine.

Principales stratégies de traitement

• Régime à restriction en phénylalanine
  • Un régime spécial pauvre en protéines a commencé le plus tôt possible (idéalement dans les premières semaines de vie).

  • Limitation stricte de l’apport naturel en protéines (viande, poisson, œufs, produits laitiers, noix, nombreuses céréales).

  • Utilisation de formules d’acides aminés sans phénylalanine et d’aliments médicaux spéciaux pour fournir suffisamment de protéines et de nutriments pour une croissance normale.

• Surveillance régulière
  • Des analyses sanguines fréquentes (surtout à la petite enfance) pour surveiller les niveaux de phénylalanine et ajuster l’alimentation en conséquence.

• Thérapies complémentaires (chez certains patients)
  • Certaines personnes présentant des mutations spécifiques de la PAH peuvent répondre à la saproptérine (BH4), un cofacteur synthétique qui augmente l’activité enzymatique résiduelle et permet un régime alimentaire moins strict.

  • Des traitements plus récents (tels que la substitution enzymatique ou les approches basées sur les gènes) sont étudiés dans certains pays.

Pronostic

Lorsque la phénylcétonurie est diagnostiquée tôt (par dépistage néonatal) et traitée de manière constante avec un bon contrôle métabolique, la plupart des personnes atteintes de cette affection peuvent bénéficier d’un développement intellectuel normal, fréquenter une école ordinaire et mener une vie adulte indépendante.

Une mauvaise adhésion aux traitements alimentaires ou un diagnostic tardif, surtout à la petite enfance, augmente significativement le risque de déficience intellectuelle irréversible et de problèmes neurologiques.

Les femmes atteintes de cette maladie ont besoin d’un contrôle métabolique particulièrement strict avant et pendant la grossesse pour protéger le bébé en développement des niveaux élevés de phénylalanine maternelle, ce qu’on appelle syndrome PKU maternel.

Sources :

• Andrea M. Zuñiga Vinueza, Avancées récentes sur la phénylcétonurie : une revue (2023)

• Naz Al Hafid & John Christodoulou, Phénylcétonurie : une revue des traitements actuels et futurs (2015)

• Groupe d’experts européen, Lignes directrices européennes sur le diagnostic et le traitement de la phénylcétonurie : Première révision (2025)

• Anita MacDonald et al., Perspectives actuelles sur la gestion nutritionnelle de la phénylcétonurie : une mise à jour pour les enfants et les adolescents (2023)

• Eduardo Remor et al., Que sait-on de la qualité de vie des patients atteints de Phénylcétonurie et de leurs aidants ? Une revue du cadrage (2024)