Maladie de Gaucher

La maladie de Gaucher est un trouble de stockage lysosomal déterminé génétiquement avec un schéma d’hérédité autosomique récessive. Elle est causée par une mutation du gène GBA, qui code pour l’enzyme glucocerebrosidase.

Plusieurs formes cliniques de la maladie sont distinguées : type 1, non neuronopathique avec une évolution chronique (environ 1 naissance sur 50 000), type 2, forme neuropathique infantile aiguë (environ 1 naissance sur 100 000), et type 3, forme neuropathique subaiguë (environ 1 naissance sur 100 000).

La maladie porte le nom du Dr Philippe Gaucher, qui en a décrit pour la première fois les symptômes en 1882. Elle est causée par l’accumulation de glucosylcéramide dans les cellules. Il s’agit d’une carence enzymatique héréditaire rare (carence en glucocerebrosidase), qui entraîne l’accumulation de glucosylcéramide dans diverses parties du corps, telles que la rate, le foie et les os.

Gaucher est une maladie rare très difficile à diagnostiquer, et de nombreux patients sont diagnostiqués très tard (après que la maladie ait déjà progressé) ou ne l’ont jamais été du tout. On estime qu’il y a environ 72 000 à 80 000 personnes atteintes de la maladie de Gaucher dans le monde, selon l’article « Épidémiologie mondiale de la maladie de Gaucher : une revue systématique et une méta-analyse mises à jour », publié dans le Journal of Pediatric Hematology/Oncology.

Quelles sont les causes de la maladie de Gaucher

La maladie de Gaucher (DG) appartient au groupe des troubles de stockage lysosomal, dont environ 60 types sont connus. Ce trouble génétiquement conditionné est hérité de manière autosomique récessive.

La cause de la maladie de Gaucher est une mutation génétique qui entraîne une diminution de l’activité de l’enzyme β-glucocerebrosidase. Par conséquent, le glucocéphaloside s’accumule dans les cellules, les tissus et les organes.

Selon la présence ou l’absence de symptômes neurologiques, trois principaux types de maladie de Gaucher sont distingués.

La maladie porte le nom de Philippe Gaucher, qui l’a décrite pour la première fois à la fin du XVIIIe siècle.

Diagnostic

Le diagnostic de la maladie de Gaucher peut être initié en raison de la présence de symptômes généraux (fatigue), de symptômes hématologiques (thrombocytopénie), de symptômes viscérales (foie et rate élargis), de complications osseuses (y compris des fractures pathologiques) ou de troubles affectant le système nerveux et la vision.

Au départ, le processus diagnostique comprend l’historique médical, l’examen physique, les analyses de laboratoire et les examens d’imagerie. Ces étapes aident à exclure d’autres causes des symptômes et à confirmer les changements pathologiques caractéristiques de cette condition.

Le diagnostic définitif consiste à mesurer l’activité de la bêta-glucocerebrosidase dans les leucocytes du sang périphérique ou les fibroblastes cutanés, ainsi que des tests génétiques pour confirmer les mutations du gène GBA1. Des tests supplémentaires peuvent révéler des caillots sanguins typiques et des anomalies hématologiques associées à la maladie.

Symptômes de la maladie de Gaucher

La présentation clinique varie selon les patients et dépend du type de maladie de Gaucher.

• Type 1 – La forme la plus courante, souvent appelée « type adulte ». Elle peut se manifester à tout âge mais apparaît généralement à l’adolescence. L’activité enzymatique résiduelle chez les patients de type 1 rend la maladie moins agressive que chez d’autres types. Les symptômes incluent la thrombocytopénie, la splénomégalie, l’anémie, l’hépatomégalie et des modifications osseuses (par exemple, nécrose osseuse), entraînant fatigue, tendance à saigner, infections fréquentes, distension abdominale, troubles de la croissance, douleurs osseuses et décoloration de la peau. Il n’y a aucun symptôme neurologique.
• Type 2 – Forme neuropathique infantile aiguë. Elle implique à la fois des symptômes viscérales et neurologiques tels que le strabisme, les crises, la détérioration psychomotrice progressive, le dysfonctionnement du tronc cérébral (entraînant un affaiblissement des réflexes de succion et de déglutition), des troubles du tonus musculaire, un dysmorphisme facial et une thrombocytopénie. Un gonflement généralisé, une faible activité motrice et une insuffisance de croissance sont également observés. Dans ses formes les plus graves, la maladie de Gaucher peut être fatale même au stade fœtal.
• Type 3 – Forme neuronopathique subaiguë (juvénile), considérée comme intermédiaire entre les types 1 et 2. Elle est ensuite subdivisée en sous-types IIIa, IIIb et IIIc. IIIa est associée à une myotonie progressive et à un handicap intellectuel, IIIb à une paralysie supranucléaire isolée du regard, et IIIc, liée au génotype homozygote D409H, se caractérise par une calcification des valves cardiaques, un opacissement cornéen et une altération de la vue horizontale.

Pronostic

Chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 2, les symptômes conduisent souvent à la mort dans les deux premières années de vie. Les personnes atteintes de type 3, si elles ne sont pas traitées, meurent généralement dans les quelques années (la diabèse de type 3b non traitée entraîne la mort de la moitié des personnes atteintes avant l’âge de 12 ans).

En revanche, le pronostic pour les patients atteints de type 1 est bon — s’ils sont correctement traités, ils peuvent vivre une espérance de vie comparable à celle des personnes en bonne santé, bien qu’un traitement continu soit nécessaire.

Comment le traiter

Pour les types 1 et 3 de la maladie de Gaucher, une thérapie de remplacement enzymatique (TRE) (imiglucérase/vélaglucérase) et une thérapie de réduction du substrat (SRT) (miglustat) sont disponibles. La SRT est une alternative pour les patients qui ne peuvent pas subir de TRE ou qui présentent une forme légère ou modérée de diabète gestationnelle de type 1. Cette thérapie agit en inhibant la production de glucosylcéramide.

La TRE est administrée par perfusions intraveineuses lentes toutes les deux semaines à vie. Selon l’âge et l’état du patient, les doses varient de 15 à 60 U/kg de poids corporel. La TRE ne doit pas être interrompue pendant la grossesse, car elle réduit le risque de fausse couche et de complications de saignement lors de l’accouchement.

Ces thérapies sont inefficaces pour la maladie de Gaucher de type 2. Les objectifs principaux du traitement sont d’arrêter la progression de la maladie, d’améliorer les paramètres hématologiques, de réduire l’hépatomégalie et la splénomégalie, d’atténuer les complications osseuses et d’améliorer la qualité de vie globale.

Chaque patient doit recevoir un traitement dans un centre de référence près de son lieu de résidence et suivre des suivis réguliers.

Prévalence

La maladie de Gaucher est panethnique, c’est-à-dire qu’elle se manifeste dans tous les groupes ethniques. La prévalence estimée est de 1 sur 50 000 à 200 000 personnes, bien que les données plus spécifiques varient selon la source. Dans les pays occidentaux, la prévalence est estimée à 1 naissance sur 40 000 à 60 000 dans la population générale. L’incidence des formes neuropathiques (les cas les plus graves) est estimée à 1 sur 500 000 individus.

Quelques chiffres à travers le monde :

• Pologne : il y a actuellement plusieurs dizaines de cas diagnostiqués de maladie de Gaucher
• En Allemagne, selon des études, la prévalence est d’environ 30 cas pour un million d’habitants. Avec une population d’environ 83 millions d’habitants, on peut estimer qu’environ 2 490 personnes dans le pays vivent avec un diagnostic de maladie de Gaucher.
• États-Unis : 6 000 patients diagnostiqués, selon l’Organisation nationale des maladies rares.
• Brésil : 1234 patients, selon l’étude « La maladie de Gaucher au Brésil : une étude rétrospective complète de 16 ans sur la survie, le coût et les analyses thérapeutiques », publiée par Frontiers in Pharmacology
• Colombie : Au 31 décembre 2023, un total de 204 personnes diagnostiquées de la maladie de Gaucher avaient été signalées au compte CAC à coût élevé du gouvernement colombien. Cela représente une prévalence brute de 0,39 cas pour 100 000 habitants, légèrement supérieure aux rapports précédents en Amérique latine.
• LATAM : selon les NIH , il n’existe pas de chiffre précis et unique pour le nombre exact de patients en Amérique latine, des études suggèrent que la maladie de Gaucher est relativement courante dans la région, avec une prévalence allant de 0,15 à 0,32 pour 100 000 habitants.

Cependant, en raison des défis diagnostiques liés aux maladies rares, les chiffres réels peuvent être sous-estimés.